메디칼타임즈=최선 기자-2014년 FDA, 노보 노디스크 LGP-1 수용체 작용제 삭센다(리라글루타이드) 비만 치료제로 승인.-2017년 FDA, 노보 노디스크 GLP-1 수용체 작용제 오젬픽(세마글루타이드) 당뇨병 치료제로 승인.-2021년 FDA, 노보 노디스크 GLP-1 수용체 작용제 위고비(세마글루타이드) 비만 치료제로 승인.-2022년 FDA, 일라이릴리 GLP-1·GIP 2중 작용제 마운자로(터제파타이드) 당뇨병 치료제로 승인.-2023년 FDA, 일라이릴리 GLP-1·GIP 2중 작용제 젭바운드(터제파타이드) 비만 치료제로 승인.지난해 미국 시가총액 7위에 랭크돼 있던 존슨앤존슨이 올초 탑10 리스트 밖으로 밀려났다. 반면 처음으로 탑10 리스트에 이름을 올린 건 당뇨병 치료제 겸 비만약으로 주가를 높인 일라이릴리(9위). 세계 GLP-1 시장 점유율의 과반을 차지한 노보 노디스크 역시 비만약을 앞세워 시가총액의 덩치를 키우고 있다.2022년을 제외하고 2020년부터 줄곧 탑10 리스트에 포진해 있던 글로벌 공룡기업 존슨앤존슨이 밀려나고 릴리사가 흥행 돌풍을 일으켰다는 건 상징적인 사건으로 읽힌다. "없어서 못 판다"고 할 정도로 전세계적으로 GLP-1 수용체 작용제 계열의 비만약 열풍이 그만큼 뜨거웠다는 뜻이다.비만 유병률이 늘어나면서 이에 따른 고혈압, 당뇨병 등의 대사질환자들도 늘어나는 추세다. 출처 : 질병관리청, 국민건강영양조사(2022년 기준).인체 호르몬과 유사한 방식으로 작동하는 비만치료제 신약이 앞다퉈 상용화되면서 치료 패러다임이 바뀔 수 있다는 전망이 나온다. 당뇨병, 심장병, 고혈압 등 성인병과 그로 인한 합병증으로부터 '과체중'과 '비만'의 문제를 따로 떼어놓고 말하기는 어렵기 때문. 다양한 내분비 및 심혈관계 학술단체들이 공통적으로 비만치료제 신약에 대한 사용 권고 등급을 높인 것도 같은 맥락이다.별개의 치료법으로 접근했던 신장부터 심부전, 고혈압, 당뇨병 등의 각종 질환들이 체중 감소를 통해 예방되거나 개선되면서 연구 및 임상의 무게추도 얼마만큼 체중을 잘 감량할 수 있느냐에서 비만 상태 개선을 통한 심혈관계 추가 혜택 부분으로 옮겨가고 있다.■체중 감소 경쟁 → 심혈관 혜택 확인으로2023년은 GLP-1 계열 비만치료제 신약을 재발견한 해라고 해도 과언이 아니다. 얼마나 많이 체중을 감량시키는지를 두고 경쟁하던 것에서 더 나아가 체중 감소가 실제 심혈관계에 긍정적인 영향을 미치냐 여부에 초점이 모아진 것.세마글루타이드 성분의 비만약 위고비의 심혈관계 효과를 살핀 SELECT 임상 결과는 작년 11월 필라델피아에서 열린 미국심장협회 과학세션에서 임상의의 이목을 끌었다.세마글루타이드는 선행 연구에서 당뇨병 환자의 심혈관계 사건 발생 위험을 감소시켰지만 당뇨병이 없는 과체중·비만 환자에서도 이런 혜택이 나타나는지는 확인되지 않았다.SELECT 임상은 총 1만 7604명의 당뇨병이 없는 비만 또는 과체중인 사람들을 1:1로 무작위 할당해 8803명은 세마글루타이드를, 8801명은 위약을 받도록 배정해 투약 후 심혈관계 사건의 변화를 살폈다.세마글루타이드 또는 위약에 노출된 기간의 평균은 34.2±13.7개월이었고, 추적 관찰 기간의 평균은 39.8±9.4개월로 분석 결과 심혈관 사건 발생은 세마글루타이드 그룹의 8803명 중 569명(6.5%)에서, 위약 그룹의 8801명 중 701명(8.0%)에서 발생해 세마글루타이드 투약이 위험도를 약 20% 낮춘 것으로 나타났다(HR 0.80).이와 관련 미국 클리블랜드 임상 연구 센터 스티븐 니센 교수는 "체중을 줄이는 것이 심혈관 질환과 사망률을 감소시킬 수 있다는 것을 증명한 임상시험이었다"며 "비만으로 인한 심혈관계 악화를 개선하는 치료법이 필요했기 때문에 세마글루타이드는 비만 환자들을 위한 새로운 시대의 시작"이라고 평가했다.당뇨병이 없는 비만 또는 과체중인 사람들을 대상으로 세마글루타이드 투약의 심혈관계 보호 효과를 살핀 SELECT 임상 결과. 세마글루타이드 투약군에서 심혈관 원인 등 복합 사망 위험의 20% 감소가 관찰됐다.특히 심혈관계 사건 발생의 이벤트 곡선이 6개월 미만 시점부터 유의미한 격차를 보인다는 점에서 GLP-1의 작용은 단순히 체중만 감소시키는 것 이외의 중성지방이나 혈당, 혈압 감소와 같은 플러스 알파 작용을 암시했다.조영민 대한당뇨병학회 연구이사(서울대병원 내분비내과)는 "과체중, 비만이 성인병 등의 병태 생리에 영향을 많이 주기 때문에 체중을 뺀다면 좋아지는 부분이 많지만 그렇다고 이런 개선 효과를 모두 체중 감소만으로 설명하긴 어렵다"고 말했다.그는 "체중 감소와는 별개로 항염증 작용이나 내피세포 기능 개선과 같은 부분이 작용하는 것으로도 추측해 볼 수 있다"며 "GLP-1 계열 약제 트루리시티는 체중 감소 효과가 크지 않지만 콩팥에서 단백뇨도 줄이고 뇌졸중도 줄인다는 연구 결과가 나온 바 있다"고 설명했다.그는 "해당 약제들은 체중 감량에 플러스 알파로써 혈당 감소, 지방간 감소, 혈압 감소와 같은 작용들이 상호 작용하는 것으로 보인다"며 "따라서 체중이 빠지면 성인병의 상당 부분이 개선되지만 그게 전부는 아니"라고 덧붙였다.미국심장협회에서 발표된 SURMOUNT-1 임상의 사후 분석에서 터제파타이드가 상당한 체중 감소를 가져온 것에 이어 심장대사 프로필의 개선과 관련을 나타낸 바 있다.유럽심장학회 연례회의(ESC 2023)에서도 치료제가 마땅치 않았던 박출률 보존형(HFpEF) 비만 관련 심부전에 GLP-1 계열 비만 치료제 세마글루타이드가 효과를 나타낸다는 결과가 나오면서 해당 분야의 첫 신약 탄생을 예고했다.■비만약 없이 대사질환 관리 없다…학회도 지침 반영비만인 사람이 5~10% 체중을 감소시킬 경우 고혈압 환자의 수축기 혈압을 약 3 mmHg 정도, 제2형 당뇨병 환자의 경우 헤모글로빈A1c를 0.6~1% 감소시킬 수 있다.고혈압과 당뇨병 위험군이면서 생활습관 중재만으로는 체중 유지가 불충분할 때 비만약물의 사용이 필요할 수 있다는 것.미국당뇨병학회(ADA)가 발표한 2024년 당뇨병 관리 지침에서도 이같은 변화가 반영됐다.비만 관리 항목에서 ADA는 행동적, 약리학적, 수술적 접근을 포함한 비만 관리의 개별화를 권장하고 GLP-1 수용체 작용제 또는 체중 감소 효능이 더 큰 GLP-1·GIP 2중 작용제의 사용은 당뇨병 환자의 비만 관리를 위해 선호된다고 제시했다.GLP-1·GIP 2중 작용제 터제파타이드(마운자로), GLP-1 수용체 작용제 세마글루타이드(위고비).ADA 최고 과학 의료 책임자 로버트 개베이(Robert Gabbay) 박사는 "약물을 통한 비만 관리는 작년 한 해 동안 가장 큰 변화 중 하나"라며 "당뇨병과 비만은 간 질환의 주요 원인이 되고 있다"고 각종 질환의 상관성에 대해 설명했다.유럽심장학회의 2023년 지침 역시 "비만인 제2형 당뇨병 환자의 경우 체중을 줄이는 것이 치료의 초석"이라며 "5% 이상의 체중 감소는 제2형 당뇨병을 가진 과체중 및 비만 성인의 혈당 조절, 지질 수준 및 혈압을 향상시키고 이는 비만 치료제를 도입함으로써 달성할 수 있다"고 제시한 바 있다.세계적인 학회들도 비만 신약의 효용에 주목, 권고 등급을 상향하고 있는 만큼 성인병 예방이나 개선을 위한 비만약의 초기, 적극적인 사용이 보다 보편적인 형태의 패러다임이 될 수 있다는 것.김난희 당뇨병성신증연구회 회장(고려의대)은 "성인병을 개선하고 예방하는 데 체중만 줄이면 다 되는 것은 아니지만 대부분은 체중을 줄이면 해결되는 문제들이 많다"며 "GLP-1에 GIP를 합친 2중 작용제가 나왔지만 GIP/GLP-1/글루카곤 수용체 3중 작용제 레타트루타이드가 개발 중에 있어 기대감이 크다"고 말했다.그는 "터제파타이드가 최대 24kg를 체중 감량 효과를 보였지만 3중 작용제는 26kg까지 감량 효과를 나타냈다"며 "이 정도는 수술에 준하는 정도이기 때문에 약제 사용에 따른 심혈관계 결과에 대해 굉장한 변화를 보일 것 같다"고 강조했다.이어 "다만 좋은 약이 있는 것과 그 약을 적절히 쓸 수 있느냐는 다른 문제"라며 "전세계적으로 GLP-1 계열 약제가 품귀현상에 시달리고 있어 과연 해당 약제가 얼마나 국내에 보급될지, 보험 정책은 어떻게 적용될지가 관건"이라고 덧붙였다.■비만 신약의 청사진? "가격·부작용이 관건"GLP-1 계열 약제가 내분비, 심혈관계에 복합적으로 상호 작용하는 만큼 적응증을 확대하기 위한 걸음도 바빠지고 있다.터제파타이드의 경우 만성 신장질환부터 심뇌혈관질환을, 세마글루타이드는 두개내 고혈압과 초기 알츠하이머, 비알콜성 지방간염, 알콜중독 치료를, 리라글루타이드는 다낭성 난소 증후군에 효과를 확인하기 위한 임상을 계획 중이거나 진행 중이다.실제로 최근 공개된 제2형 당뇨병 및 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)자에 대한 SGLT-2i 및 GLP-1 작용제 투약에서 환자의 심혈관 위험 감소가 관찰된 바 있고, 제2형 당뇨병 환자에서 타 당뇨병 약제 대비 GLP-1은 대장암의 위험을 더 낮춘다는 각종 효과가 확인되고 있다.GLP-1 계열 약제의 대표적인 부작용으로는 위장관계 장애가 거론된다. GLP-1 계열의 비만 신약이 '올인원' 약제로서 치료의 패러다임을 바꿀 것이란 전망이 나오고 있지만 비관론도 나름의 근거를 제시한다. 무엇보다 '신약'이라는 특성상 안전성 검증에서 자유롭지 못하고 신약의 존재 가치를 반영한 약가도 지속 투약에 힘을 빼는 요소라는 것.GLP-1 약제의 대표적인 부작용으로는 위장관 장애가 꼽힌다. 일부 연구에서 부프로피온-날트렉손과 비교해 GLP-1 작용제 사용은 췌장염 발생 위험을 9배, 장 폐쇄를 4.2배, 위마비를 3.67배 높이는 것으로 나타났다.조영민 대한당뇨병학회 연구이사는 "실제로 GLP-1 투약에 따른 오심, 구토와 같은 위장관 장애는 빈번하게 발생하는 편이지만 서서히 용량을 올리면 충분히 견딜만 하다"며 "최근 자살충동 이슈도 부각되고 있지만 오히려 살이 빠지면 활력이 늘고 기분이 좋아지지 편이기 때문에 우울증 발생에 대한 경험은 없었다"고 밝혔다.그는 "부작용을 커버할 정도로 효과는 좋아 정작 문제는 지속적인 투약에 따른 비용 부담"이라며 "좋은 약이 저렴하게 충분히 공급돼야 원활히 사용할 수 있는데 환자들이 가격 부담을 이유로 1, 2년만에 투약을 중단하는 경우도 종종 있다"고 말했다.실제로 비만 신약들의 효과는 어디까지나 지속 투약을 기반으로 한다. 투약이 중지되면 투약을 통해 얻었던 이점은 원상복귀된다.미국 웨일 코넬 메디슨 종합 체중조절센터 루이스 아론 교수 등이 진행한 비만 성인의 체중 감소를 위한 터제파타이드 장기 효과 임상 결과에선 투약 36주차에 터제파타이드를 중단하자 다시 체중이 불어나는 '요요현상'이 나타났다.조 이사는 "한편 GLP-1이 성인병을 예방하기 위한 올인원 치료제로 널리 사용되기 위해선 현재와 같은 주사 제형으로는 한계가 있다"며 "지금은 주 1회 주사 형태가 가장 많지만 현재 경구제형도 개발되고 있고 경구제로도 체중이 15% 감량되는 것으로 나와 결국 경구제로 재편되지 않을까 한다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자비만·당뇨약으로 개발된 위고비(성분명 세마글루타이드)가 당뇨병이 없는 비만 인구에서도 심혈관 보호 혜택을 입증했다.3년간의 추적 관찰 동안 뇌졸중을 포함한 주요 심혈관 사건 발생은 위약 대비 약 20% 감소해 임상 현장에서 비만약 이상의 활용을 예고했다.당뇨병이 없는 비만인에 대한 세마글루타이드 투약 효과를 살핀 임상 결과가 미국심장협회 2023 과학세션과 국제학술지 NEJM에 11일 동시 공개됐다(DOI: 10.1056/NEJMoa2307563).비만약으로 개발된 위고비가 당뇨병이 없는 비만인에서 심혈관 보호 혜택을 입증했다.글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1) 수용체 작용제인 세마글루타이드는 선행 연구에서 당뇨병 환자의 심혈관계 사건 발생 위험을 감소시켰지만 당뇨병이 없는 과체중·비만 환자에서도 이런 혜택이 나타나는지는 확인되지 않았다.이에 착안한 미국 케이스 웨스턴 리저브대 마이클 린코프 등 연구진은 비당뇨병이면서 비만인 환자를 대상으로 한 SELECT 임상을 기획, 진행했다.심혈관 질환 이력과 BMI 지수 27이상의 당뇨병 병력은 없는 45세 이상의 환자를 1:1로 무작위 할당해 한쪽은 주 1회 세마글루타이드 2.4mg, 다른 한쪽은 위약을 투약해 심혈관 원인으로 인한 사망, 치명적이지 않은 심근경색 또는 치명적이지 않은 뇌졸중의 복합 발생 비율을 비교했다.총 1만 7604명의 환자를 대상으로 8803명은 세마글루타이드를, 8801명은 위약을 받도록 배정했다.세마글루타이드 또는 위약에 노출된 기간의 평균은 34.2±13.7개월이었고, 추적 관찰 기간의 평균은 39.8±9.4개월이었다.분석 결과 심혈관 사건 발생은 세마글루타이드 그룹의 8803명 중 569명(6.5%)에서, 위약 그룹의 8801명 중 701명(8.0%)에서 발생해 세마글루타이드 투약이 위험도를 약 20% 낮춘 것으로 나타났다(HR 0.80).영구적으로 임상을 중단할 정도의 부작용은 세마글루타이드 그룹에서 1461명(16.6%), 위약 그룹에서 718명(8.2%)에서 발생했다.주요 부작용은 GLP-1의 대표적인 이상반응인 위장관계 문제에 집중됐다. 세마글루타이드 그룹의 10%가 구역감, 구토, 설사와 같은 위장관계 문제로 임상을 중단했지만(위약 그룹 2%) 중증 부작용은 없었다.연구진은 "기존에 심혈관 질환이 있고 과체중 또는 비만이지만 당뇨병이 없는 환자에서 세마글루타이드 투약은 위약 대비 심혈관계 사건 발생률 감소에 있어 우수했다"고 결론내렸다.이와 관련 미국 클리블랜드 임상 연구 센터 스티븐 니센 교수는 "체중을 줄이는 것이 심혈관 질환과 사망률을 감소시킬 수 있다는 것을 증명한 임상시험이었다"며 "비만으로 인한 심혈관계 악화를 개선하는 치료법이 필요했기 때문에 세마글루타이드는 비만 환자들을 위한 새로운 시대의 시작"이라고 평가했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 경구용 류마티스 표적치료제로 처방권에 진입한 JAK 억제제 후발약제인 '린버크'가 보험급여권에 안착했다. JAK 억제제 계열 류마티스약 후발품목 한국애브비의 선택적 JAK1 억제제 '린버크(유파다시티닙)'가 이달부터 중등증 내지 중증의 성인 활동성 류마티스관절염 치료제로 급여권에 진입한다. 급여 적용기준에 따르면, 미국류마티스학회(ACR) 및 유럽류마티스학회(EULAR) 진단 기준에 부합하는 성인 류마티스관절염 환자로 질병 활성도 지수(DAS28)가 5.1을 초과하거나, 3.2 이상 5.1 이하이지만 영상 검사에서 관절 손상이 진행된 환자가 해당된다. 또 MTX를 포함한 두 종류 이상의 항류마티스제제로 각 3개월 이상 총 6개월 이상을 치료해 효과가 미흡하거나, 약제 부작용 등으로 치료를 중단한 환자 등으로 보험 급여 적용 약가는 15mg 1일 1회 투여 기준 21,085원이다. 한양대류마티스병원 류마티스내과 김태환 교수는 "류마티스 관절염은 만성 염증성 전신질환이자 자가면역질환으로 통증, 관절 손상으로 인한 기능 장애 등 환자의 일상 전반에 걸쳐 삶의 질에 심각한 영향을 미치는 파괴적인 질환"이라며 "다양한 치료 옵션이 개발되어 치료가 많이 발전했음에도 불구하고 아직 많은 환자들이 치료 목표인 관해 및 낮은 질병 활성도에 도달하지 못하고 있다"고 설명했다. 이어 "관해를 달성한 경우에도 여전히 상당수의 환자들이 통증을 호소하고 있는 상황"이라면서 "린버크는 다양한 환자군 대상 임상 연구를 통해 기존 치료 요법 대비 개선된 임상적 관해 도달율을 보였고, 통증 개선 효과를 입증한 치료제로, 이번 급여 적용으로 보다 많은 환자들이 통증과 관절 손상으로 인한 기능 장애에 대한 걱정에서 벗어나고 관해에 도달해 자유로운 일상생활을 영위할 수 있을 것으로 기대한다"고 말했다. 이번 보험 급여 적용 결정은 중등증에서 중증의 활동성 류마티스관절염 환자 대상의 3상 'SELECT 연구' 프로그램인 SELECT-COMPARE, SELECT-MONOTHERAPY, SELECT-NEXT, SELECT-BEYOND 자료를 근거로 했다. 여기서 린버크는 단독 투여를 비롯한 MTX 또는 csDMARD 병용군에서 위약, MTX 또는 아달리무맙군 대비 낮은 질병 활성도(DAS28-CRP 3.2 이하)와 개선된 임상적 관해(DAS28-CRP 2.6 미만) 도달율은 물론 통증 관련 지표도 개선시킨 것으로 확인됐다. 한편, 린버크는 4,443명의 류마티스관절염 환자가 임상 시험에 참여했으며 다섯 건의 3상 SELECT 임상시험에서의 연구 데이터를 근거로 올해 6월 하나 이상의 항류마티스제제(DMARDs)에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 성인의 중등증 내지 중증의 활동성 류마티스관절염 치료제로 식품의약품안전처의 승인을 받았다. 특히, 선택적 가역적 JAK 억제제로 JAK2와 JAK3에 비해 JAK1을 더 강력하게 저해하는 작용 기전을 갖추고 있는데, 1일 1회 경구 투여가 가능하면서 단독 요법이나 메토트렉세이트(MTX) 또는 다른 비생물학적 항류마티스제제(DMARDs)와 병용해 사용할 수 있는 상황이다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 먹는약으로 류마티스관절염 시장에 선발품목으로 진입한 '젤잔즈'와 '올루미언트'를 잇는 JAK 억제제 후발약제들이 '휴미라' '오렌시아' 등의 현행 생물학적제제(주사제)들과 직접비교 임상데이터를 발표하면서 우월성 검증에 집중하고 있다. 이번달 국내 론칭을 완료한 애브비 '린버크' 고용량의 경우 오렌시아와의 비교에서 질환활성도를 낮추며 주목을 받았으며, 승인신청 막바지 작업에 돌입한 길리어드 '필고티닙' 고용량의 경우도 휴미라와의 효과 비교에서 비견될만한 임상성적표를 내놓았다. 특히 필고티닙은 앞서 보고된 임상에서 정맥혈전색전증 등의 부작용 이슈가 불거진 바 있으나, 새로운 분석자료에서는 안전성에 파란불을 켰다. 올해 유럽류마티스학회(EULAR) 연례학술대회에서는 기존 생물학적주사제들과 류마티스관절염에 질환 개선효과를 직접비교한 후발 JAK 억제제들의 최신 후기임상 결과가 대거 공개됐다. 특히 이번 학회에 풀데이터를 내놓은 애브비 후발 JAK 억제제 린버크(유파다시티닙)의 'SELECT-CHOICE 연구'는 애브비가 현재 진행 중인 6건의 3상임상 가운데 마지막 임상 업데이트로도 이목이 쏠린다. 지금껏 린버크의 글로벌 SELECT 임상프로그램과 관련해서는 'SELECT-NEXT 연구' 'SELECT-BEYOND 연구' 'SELECT-MONOTHERAPY 연구' 'SELECT-COMPARE 연구' 'SELECT-EARLY 연구' 등 주요 데이터들이 앞서 공개된 바 있다. 관전 포인트는 린버크의 경우 생물학적주사제인 '오렌시아(아바타셉트)'와의 헤드투헤드(직접비교) 3상임상인 SELECT-CHOICE 연구 결과, 질환개선 정도를 놓고 비열등성을 보이거나 효과가 일정 부분 앞서는 우월한 데이터를 확보했다. 하루 한 번 먹는 경구약제로 주사제인 오렌시아에 필적하는 혜택을 제시한 것으로 풀이된다. 세부 결과를 보면 린버크 15mg 용량은 치료 12주차, 일차 평가변수로 잡힌 28개의 관절에서 질환개선정도를 평가한 'DAS28-CRP' 지표를 두고 비열등한 효과를 나타냈기 때문이다. 더욱이 이차 평가변수였던 치료 12주차 DAS28-CRP 변화와, DAS28-CRP가 2.6 미만으로 조절된 환자들에서 임상적 관해율을 놓고 오렌시아에 앞서는 우월성을 확인한 것. 해당 임상은 중등증 이상의 활동성 류마티스관절염 환자를 대상으로 한 연구로, 임상에 등록된 환자들 대부분이 기존 항류마티스약제(DMARDs) 사용에도 치료반응이 좋지 못했던 이들이었다. 애브비 본사는 "류마티스관절염 환자의 약 70%는 여전히 여러 치료제 사용에도 임상적 관해 상태에 도달하지 못하는 것으로 조사된다"며 "마지막 3상결과 이전 생물학적제제 치료에 실패한 환자에서도 임상적 관해에 도달한 비율이 더 좋게 나타난 것은 주목할 만한 부분"이라고 입장을 밝혔다. 임상의 책임저자인 세인트갈렌칸토날병원 안드레아 루버트 로스(Andrea Rubbert-Roth) 교수는 "임상적 관해 여부를 놓고 아바타셉트와의 비교에서 우월성을 확인했다"며 "생물학적제제 실패 환자를 대상으로 헤드투헤드로 비교한 첫 번째 연구자료로 실제 임상현장에서도 활용할 수 있는 중요한 데이터가 될 것"이라고 평가했다. 이와 관련 이번 임상에서 린버크 치료군에서는 30%의 환자가 치료 12주차 임상적 관해상태(DAS28-CRP 2.6 미만)에 도달한 반면, 오렌시아 치료군은 13%로 보고됐다. 더불어 ACR20/50/70 반응률과 관련해서도 린버크 치료군은 각각 76%, 46%, 22%로 나타나 오렌시아 치료군 66%, 34%, 14%와는 통계적으로도 유의한 차이를 보였다. 이러한 질병 활성도 개선효과 및 관해율은 치료 24주까지도 계속 유지됐다는 점은 주목할 대목이다. 안전성과 관련해서는 린버크 15mg 용량은 앞서 보고된 5건의 임상들과 다르지 않았으며, 새롭게 보고된 이상징후는 없었다. 다만, 치료 24주차까지 중증 이상반응 발생과 관련해 오렌시아 치료군 1.6%와 달리 린버크 치료군에서는 3.3%로 다소 높게 관찰됐다. 3상임상과 관련 애브비는 현재 류마티스관절염외에도 건선성 관절염, 축성 척추관절염, 크론병, 아토피피부염, 궤양성대장염, 거대세포혈관염 등에 적응증 임상을 진행 중인 상황이다. 국내에서는 경구용 류마티스약으로 선발품목인 '젤잔즈' '올루미언트'를 잇는 후발 JAK 억제제 신약으로 지난 4일 식품의약품안전처로부터 하나 이상의 항류마티스제제(DMARDs)에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 성인의 중등증에서 중증 활동성 류마티스 관절염 치료제로 허가를 승인했다. 서울성모병원 류마티스내과 박성환 교수는 "류마티스 관절염 치료는 환자를 관해 또는 낮은 질병 활성도 상태에 이르게 함으로써 염증을 억제하고, 질병의 진행을 막아 관절의 손상 및 기능장애를 방지하고, 통증을 완화시켜 환자의 삶의 질을 향상시키는 것을 목표로 한다"고 설명했다. 길리어드 기대주 필고티닙, MTX 사용여부 관련없이 혜택 검증 길리어드 사이언스가 준비 중인 '필고티닙'의 3상임상 두 건도 이번 학회에서 모두 풀데이터를 발표했다. 특징적으로 올해 학회에서는 필고티닙을 류마티스관절염에서 평가한 총 15건의 임상연구를 발표하며 공격적인 행보를 이어가고 있다. 52주간의 추적관찰이 진행된 'FINCH-1 연구' 및 'FINCH-3 연구'는 후발 JAK1 억제제로 모두 현행 표준약제인 메토트렉세이트(MTX) 사용 여부에 관계없이 일관적인 개선효과와 안전성 프로파일을 모두 확인했다는 것이다. 회사측은 "류마티스관절염 환자에서 필고티닙의 실질적인 증세조절 효과를 평가하기 위해 진행한 FINCH 및 DARWIN 임상프로그램 결과에서도 모두 일관된 효과와 안전성을 보였다는 점은 눈여겨 볼 수있다"고 밝혔다. 세부결과를 보면, 먼저 MTX 치료반응이 부적절했던 중등증 이상의 환자(MTX-IR)들을 대상으로 잡은 FINCH-1 연구 결과 필고티닙 일부 용량은 위약군이나 휴미라(아달리무맙)와의 비교에서 일차 평가변수에 도달했다. 연구에는 200mg(1일1회)을 비롯한 100mg(1일1회)이 사용됐는데, 고용량 제형인 필고티닙200mg 치료군의 경우 일차 평가지표인 ACR20이 최소 20% 개선되는 결과를 보였다. 더불어 신체기능과 구조적 손상, 류마티스관절염 증세를 비교한 모든 이차 평가변수를 놓고 위약군 대비 우월성을 나타낸 것이다. 또한 치료 52주차 일차 및 이차 평가변수를 놓고도, 필고티닙200mg 치료군에서의 개선효과는 두드러졌다. 낮은 질병활성도와 관련 DAS28-CRP가 3.2 이하로 조절되거나 2.6 미만인 임상적 관해상태에 도달한 환자군의 비율이 아달리무맙 치료군에 비해 유의하게 높았기 때문이다. 이밖에도 CDAI가 2.8 이하로 관해된 비율도 아달리무맙 치료군 대비 높았으며, 심장평가설문지장애지표(Heath Assessment Questionnaire-Disability Index)를 놓고도 아달리무맙 대비 통계적으로 유의한 조절효과를 보였다. 다만 100mg 용량군의 경우 아달리무맙 치료군과 비교해 비슷한 수치를 나타냈다. 한편 MTX 치료경험이 없는 환자에서 평가한 'FINCH-3 연구' 결과에서도 이러한 효과는 비슷하게 확인됐다. 그 가운데, 필고티닙200mg에 MTX를 병용한 환자군에서는 MTX 단독요법 대비 치료 24주차 ACR20 개선지표를 두고 일차 평가변수에 도달한 비율이 높게 나타났다. 이외에도 100mg과 MTX를 병용하거나, 필고티닙 200mg을 단독요법으로 사용한 환자군에서도 치료 52주차 개선효과와 구조적 손상 및 질환 악화조절 혜택은 MTX 단독요법보다 유의하게 높게 확인됐다. 안전성과 관련해서도 새롭게 보고된 이상징후는 없었으며, 앞서 문제로 지적된 정맥혈전색전증 사례는 필고티닙 치료군에서 관찰되지 않았다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 "비만 환자의 체중 관리 전략에서 약물 치료제의 역할은 더욱 부각될 것이다." 실제 비만 치료 범주에 들어가는 사람들이 꾸준히 증가하고 있는 가운데 장기적인 체중 감량과 유지 효과, 체계적인 합병증 관리 전략에서 임상 혜택을 두루 공인받은 치료제의 수요가 늘고 있다. 대표적 만성질환인 고혈압 및 고지혈증, 당뇨병과 함께 빠지지 않고 거론되는 비만 환자에서 조기 진단과 초기 치료제의 역할이 자리를 잡는 이유다. 최근 대한비만학회 주최로 열린 국제학술대회(ICOMES)에 해외 연자로 방한한 캐나다 와튼메디칼 클리닉 션 와튼(Sean Wharton) 박사는 메디칼타임즈와 만난 자리에서 "약국에서 누구나 손쉽게 구입할 수 있는 약이 아닌, 안전성과 유효성을 고려해 임상에서 체중 감량이 입증된 치료제부터 우선적으로 사용하라는 게 변화의 핵심"이라고 밝혔다. 캐나다 당뇨지침서 비만 관리 파트 수석 저자로 참여한 와튼 박사는, 앞서 제25차 유럽 비만학술회의(ECO 2018) 및 국제약물경제성평가 제23차 연계 국제회의(ISPOR 2018)에서도 최초 GLP-1 계열 비만 치료제 삭센다(리라글루티드3.0mg)의 리얼월드 결과를 발표한 바 있다. 그는 "최신 당뇨병 가이드라인들에서도 당뇨약을 선택할 때 체중 증가가 아닌 감량에 효과적인 약제부터 사용할 것을 분명히 권고하는 추세"라면서 "단순히 당뇨병 환자의 당화혈색소를 떨어뜨리는 것에 더해 합병증을 줄이는데 체중 감량이 큰 부분을 차지한다고 보기 때문"이라고 설명했다. 당뇨, 고혈압 등 만성질환 고위험군인 비만 환자에서는 무엇보다 체중 조절이 중요한 만큼, 당뇨약(빅토자)으로 첫 출발한 비만 주사제 삭센다가 가진 임상적 혜택을 주목한다는 평가다. 현재 캐나다에서는 삭센다와 관련 국내보다 3년 먼저 허가를 받고 실제 처방 경험을 쌓고 있다. 와튼 박사는 "삭센다의 허가사항을 보면 BMI 27 이상이면서 동반질환을 갖고 있는 비만 환자, 동반질환과 상관없이 BMI 30 이상인 환자에 삭센다를 처방해오고 있다"면서 "캐나다에서는 2015년 9월 출시 이후 지금까지 사용되고 있다"고 전했다. 특히 비만으로 인해 발병한 동반질환과 합병증을 경험한 환자들에 맞춤 처방이 이뤄지고 있다고 했다. 최신 개정 진료지침 작업 "당뇨, 체중 관리, 수면무호흡 등 SCALE 임상 실린다" 최근 개정된 캐나다 당뇨지침 중 비만 가이던스에서는 삭센다를 근거수준 'Level 1A'로 강력 권고하고 있다. 그는 "본 가이드라인은 당뇨 지침에 포함된 체중 관리 가이던스로, 체중 조절 효과가 확인된 약제는 우선적으로 사용할 수 있도록 추천하고 있다"면서 "이 가운데 삭센다는 심혈관 혜택과 함께 비만 환자에 체중 감량 유지요법을 비롯한 전당뇨, 당뇨, 수면 무호흡에 다양한 임상 근거로 강력 권고되고 있다"고 덧붙였다. 더욱이 "새로 준비 중인 비만 치료 가이드라인에서는 삭센다의 SCALE 임상 근거가 다양하게 실릴 예정"이라면서 "당뇨 관리 뿐만 아니라 체중 관리, 수면무호흡증이나 지방간과 같은 합병증에 어떤 영향을 미치는가에 대한 내용도 기술될 계획"이라고 밝혔다. 이외 삭센다를 다른 향정신성의약품과 병용했을 때 어떤 효과를 낼 수 있는지 등 기존의 당뇨지침서에 포함된 비만 관리 내용보다 포괄적인 내용이 담길 예정으로 전했다. 최신 비만 가이던스에서 GLP-1 계열 치료 옵션을 주목하는 이유로 먼저 안전성을 꼽았다. 와튼 박사는 "기존 비만 치료제들은 대부분 향정신성의약품으로 신경학적 부작용이나 심혈관계 위험성 등 문제점이 많았다. 독성 관련 문제나 안전성에 문제가 지적되면서 신약이 출시될 때면 안전성을 가장 중요하게 따져보게 된다"고 설명했다. 그러면서 "GLP-1 유사체는 비만을 위해 새로 개발된 약물이 아니라, 이미 당뇨병 치료제 빅토자(리라글루티드 1.8mg)로 오랜 기간 처방되며 안전성을 확보했다는게 중요하다"며 "때문에 삭센다 또한 이전 약제들에서 우려되었던 안전성 관련 부문에 보다 신뢰가 간다"고 평가했다. 이와 관련 빠지지 않고 거론되는 것이 삭센다의 주성분인 리라글루티드다. 최초의 GLP-1 유사체로 심혈관 안정성에 한 발 더 나아가 심혈관 혜택을 입증했기 때문. 최근 미국이나 유럽 당뇨병학회의 진료 지침에서도 당뇨 환자의 심혈관 혜택과 체중 감소 효과를 고려해 SGLT-2 억제제와 함께 GLP-1을 우선 권고하는 상황이다. 끝으로 와튼 박사는 "대부분의 비만 환자들이 심혈관계 문제를 갖고 있어 체중을 감량하면 당뇨병 유무와 상관없이 심혈관 관련 증상이 호전되는 혜택을 볼 수 있다"며 "특히 리라글루티드의 심혈관계 혜택을 입증한 LEADER 임상은 비만 치료의 연장선상에서 주목하고 있다"고 강조했다. 그러면서 "당뇨병을 동반하지 않은 비만 환자에 새로운 GLP-1 유사체인 세마글루티드가 심혈관 안전성에 어떤 영향을 미치는지 알아보는 SELECT 임상 결과를 기다리는데, 환자 아웃콤 개선에 상당한 효과를 기대하고 있다"고 전했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 에자이의 경구용 표적 항암제인 렌비마(성분명 렌바티닙메실산염)가 장기간 추적관찰 연구에서 기존보다 무진행생존기간을 한 달가량 더 연장시킨 것으로 알려졌다. 올해 미국임상종양학회(ASCO) 연례회의에서 발표된 3상임상인 SELECT 추가 분석결과, 방사성 요오드에 불응한 분화갑상선암 환자를 대상으로 반응지속기간과 무진행생존기간(PFS) 개선에 한층 강력한 효과를 입증한 것. 연구를 살펴보면, 렌비마를 투약한 환자 중 60.2%가 렌비마에 치료 효과를 나타냈으며, 반응지속기간은 30개월(중간값)로 위약에 반응한 환자 3명의 반응지속기간 14.7개월보다 뚜렷한 차이를 보였다. 특히 허슬세포변종 갑상선암을 가진 환자 2명의 경우, 렌비마 치료 시작 이후 무진행생존기간이 약 4년으로 확인돼 장기간 치료효과가 일부 관찰됐다. 주목할 점은, SELECT 추적조사 결과 기존 SELECT 임상의 무진행생존기간 중간값인 18.3개월보다 1.1개월 더 연장된 19.4개월로 나타났다. 반면 위약군의 무진행생존기간은 3.7개월(중간값)에 그쳤다. 한국에자이 관계자는 "이번 ASCO에서 발표된 데이터는 렌비마의 장기적인 반응을 입증한 고무적인 결과"라면서 "상태가 심각한 분화 갑상선암은 치료가 어렵고 치료제를 써도 오랜 기간 반응을 나타내는 경우가 드물었다는 점에서 의미가 있다"고 밝혔다. 한편 이번 ASCO에서는 렌비마의 SELECT 3상임상 추가 데이터 외에도, 지난 5월 미국에서 추가 적응증을 획득한 진행성 신세포암의 2상임상 하위분석 연구결과도 발표됐다. 현재 렌비마는 국내에서 갑상성 요오드에 불응한 국소 재발성 또는 전이성, 진행성 분화 갑상선암 치료제로 판매되고 있다.

메디칼타임즈=손의식 기자 갑상선암은 국내에서 가장 흔한 암으로, 한 해에만 약 4만 2000여명의 환자들이 진단을 받지만 5년 생존율이 100%에 가까워 '착한 암'이라는 별칭으로 불리기도 한다. 그러나 국가암정보센터는 "갑상선암은 생존율이 높은 만큼 생존기간이 길어져 재발도 많고, 재발할 경우 전이의 가능성이 높아지므로 조기 치료 및 평생 추적관찰이 매우 중요하다"고 밝히고 있다. 무엇보다 갑상선암 중에서도 수술과 방사성요오드 치료만으로는 치료가 되지 않는 '나쁜 암'이 있다는 사실을 아는 이들은 많지 않다. 이미지 출처:http://www.medicinenet.com 갑상선암, 생존률 높다고 무작정 안심할 수 있나 국가암정보센터 통계에 따르면 국내에서 발병하는 갑상선암의 98%는 분화 갑상선암이다. 분화 갑상선암의 1차 치료법은 수술이다. 수술 후 방사성 요오드 치료까지 받으면 생존율이 상당히 높아진다. 방사성 요오드 치료로 눈에 보이지 않는 암까지 확실하게 제거할 수 있기 때문이다. 하지만 미국암학회(American cancer society)에 따르면 갑상선암은 병기가 올라갈수록 생존율이 급격히 떨어져 4기에 이르면 5년 생존율은 50%대가 된다. 특히 분화 갑상선암이 진행돼 전이가 심해지면 방사선 요오드 요법이 잘 듣지 않는다. 실제로 미국암학회 'Thyroid Cancer 2014'에 따르면 약 1/3의 전이 분화 갑상선암 환자들이 방사성 요오드 요법에 실패한다. 분화 갑상선암의 무서움은 재발에 있다. 재발하면 갑상선의 기능이 점차 떨어져 치료에 필요한 만큼의 요오드를 흡수하지 못하고, 방사성 요오드에 불응할 확률도 2/3까지 올라가 절반 이상의 환자가 방사성 요오드 치료에 실패하기 때문이다. 이런 이유로 방사성 요오드에 불응한 재발성 또는 전이성 분화 갑상선암 환자들의 10년 생존율은 10%에 그치고 있다. 빠르고 강력하고 오래 작용하는 혁신적 Type Ⅴ 키나아제 억제제 '렌비마' 분화 갑상선암이 전이되거나 재발한 경우 환자에게 남은 치료법은 항암제지만, 유독 갑상선암은 항암제에 잘 반응하지 않아 방사성 요오드가 듣지 않는 환자들의 치료옵션이 제한적이었다. 그러나 암의 발생과 성장, 진행에 관여하는 특정 유전자만을 선택적으로 공격하고 억제, 정상세포의 피해를 최소화하면서도 치료호과를 높여주는 표적 치료제가 등장하면서 갑상선암에서의 항암제의 위상이 달라지고 있다. 최초의 Type Ⅴ 타이로신 키나아제 억제제 특히 최근 출시된 렌비마는 기존 표적항암제보다 강력한 효과를 가져, 방사성 요오드 요법에 실패한 진행성 갑상선암 환자들에게 효과적인 치료옵션을 제공한다. 분화 갑상선암 표적치료제는 타이로신 키나아제의 활성을 저해해 종양의 혈관 생성과 성장 및 암의 성장을 막는 타이로신 키나아제 억제제가 일반적이다. 타이로신 키나아제 억제제는 결합 부위와 형태 ATP 등에 따라 5개의 타입으로 나뉜다. 현재 치료제로 개발돼 있는 것은 Type Ⅰ과 Type Ⅱ, Type Ⅴ가 있다. 렌비마는 기존 타이로신 키나아제 억제제인 Type Ⅰ과 Type Ⅱ에 이어 출시된 혁신적인 Type Ⅴ 타이로신 키나아제 억제제로, TKI 제제의 진화를 앞당긴 치료제다. 타이로신 키나아제 억제제의 강력한 효과를 위해선 빠른 작용, 높은 타겟 선발력, 오랜 작용 기간이라는 3개의 요소를 갖춰야 하는데, 최초의 Type Ⅴ 타이로신 키나아제 억제제인 렌비마는 3가지 기준을 모두 충족한다. 기존 타이로신 키나아제 억제제인 Type Ⅰ 타이로신 키나아제 억제제는 빠르게 작용하지만, 타겟 선별력이 낮고 지속기간이 짧다는 단점이 있었다. 또한 Type Ⅱ 타이로신 키나아제 억제제로 알려져 있는 기존 갑상선암 표적치료제의 경우 타겟 선별력이 비교적 높고 오랜 기간 지속하지만 타겟 수용제와의 결합이 천천이 이뤄졌다. 반면 렌비마는 Type Ⅴ 타이로신 키나아제 억제제로 빠르게 타겟 수용체에 결합하며, 타겟 선별력이 높고, 오랜 기간 작용해 강력한 효과를 가진다. 렌비마, VEGFR·PDGFR에 FGFR까지 저해…기존 TKI 치료제와 차별화 렌비마는 기존 TKI 치료제와 같이 VEGFR(혈관내피세포증식인자수용체), PDGFR(혈소판유래성장인자수용체)를 저해하면서도, FGFR(섬유아세포증식인자수용체)를 저해한다는 점에서 기존 TKI 약제들과 차별화된다. FGFR은 종양 미세환경의 저해와 신생혈관억제제의 회피기전을 차단하는 작용을 하기 때문에, SELECT 임상에서 이전의 TKI 치료를 받은 환자가 25% 정도 포함돼 있음에도 불구하고 유의미한 무진행 생존기간 효과를 보였다. 렌비마의 강력한 효과는 렌비마 임상 연구를 통해서도 입증됐다. 방사성 요오드에 불응한 국소 재발성 또는 전이성의 갑상선암 환자 392명을 대상으로 진행된 렌비마 3상 임상연구인 SELECT 임상 결과, 렌비마군의 무진행 생존기간의 중간값은 18.3개월로, 위약군 3.6개월에 비해 약 5배 높았다. 또 렌비마를 투약한 환자의 반응률은 65%로, 위약군 2% 대비 우수한 반응률을 나타냈으며, 렌비마에 반응을 보인 환자들은 표적 병변의 크기가 반 이상(51.9%) 감소했다. 뿐만 아니라 투약 2개월만에 최초 반응이 나타나 렌비마의 빠른 작용을 확인할 수 있었다. 렌비마, NCCN 가이드라인에서도 1차 치료제로 권고 2015 NCCN 가이드라인의 대다수 패널은 렌비마의 높은 반응률을 바탕으로 소라페닙보다 선호하는 치료제로 권고하고 있다. 가이드라인에서는 두 약제를 직접적으로 비교한 임상은 없지만, 각각의 임상에서 렌비마의 반응률은 65%, 소라페닙의 반응률은 12%로 보고됐다고 명시하고 있다. 렌비마 투약과 관련해 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 고혈압, 설사, 피로 또는 무기력증, 식욕감소, 체중감소, 구역, 구내염, 수족증후군, 단백뇨였으나 대부분은 예측 및 조절이 가능해, 렌비마 이상반응으로 인해 치료를 중단한 환자는 14.2%에 불과했다. 한편, 렌비마는 방사성 요오드에 불응하는 국소 재발성 또는 전이성의 진행성 분화 갑상선암 치료제로 지난해 10월 국내에서 하가 받았으며, 미국, 일본, 유럽, 캐나다 등 40개국 이상의 국가에서도 허가를 취득했다. 또한 최근 미국에서 진행성, 신세포암 추가 적응증을 획득했고, 유럽에서도 신청서를 제출, 검토 중에 있다. 이외 간세포암, 자궁내막암, 담도암 등 기타 다수 종양에 대해서도 임상을 진행 중이다.

메디칼타임즈=이석준 기자 '넥사바(소라페닙)' 뿐이던 영역에 '렌비마(렌바티닙)'가 등장했다. 방사성 요오드에 불응한 국소 재발성 또는 전이성 갑상선암 환자 치료에 대해서다. 의료진은 관련 적응증 치료에 새 무기 생겼다고 평가했다. '렌비마'는 무작위 3상 SELECT 임상에서 위약 대비 환자들의 무진행생존기간(PFS)와 유의미한 연장과 반응률(ORR) 개선을 입증했다. PFS 중앙값은 '렌비마'군 18.3개월, 위약군은 3.6개월이다. ORR은 '렌비마'군 64.8%, '위약'군 1.5%다. '렌비마'군은 투약 2개월만에 최초 반응을 보였다. 2% 환자에서 완전 관해, 63%에서 부분 관해 반응이 보였다. 임상에서 보고된 대부분의 이상반응은 약물 치료와 용량 조절을 통해 호전됐다. 치료 영역이 겹쳐 라이벌이라고 할 수 있는 '넥사바'와의 직접 비교 데이터는 없다. 다만 이 약의 대표 임상은 참고할 수 있다. '넥사바' 허가 기반이 된 DECISION 연구 결과에 따르면 PFS 중앙값은 위약 5.8개월이지만 '넥사바'군은 10.8개월이었다. 위약군에 비해 질병의 진행이나 사망 위험은 41% 유의하게 줄였다. 국립암센터 이은경 박사는 11일 기자간담회에서 "2015 NCCN 가이드라인(ver2)에서도 렌비마의 높은 반응률을 근거로 방사성 요오드에 불응한 전이성 분화 갑상선암 치료에 검증된 치료제로 권고하고 있다"고 설명했다. 이어 "특히 65세 이상 뼈전이를 동반한 환자들에서 타 약제에 비해 좋은 효과를 기대할 수 있다"고 덧붙였다. 한편 '렌비마'는 혈관내피세포증식인자수용체(VEGFR), 섬유아세포증식인자수용체(FGFR), 혈소판유래성장인자수용체(PDGFR-a), KIT 유전자를 동시에 억제하는 최초의 Type V 타이로신 키나아제 억제제다.